Alltrna wirbt für tRNA-Therapeutika zur Behandlung Tausender Krankheiten

Das Flaggschiff-Pionier-Startup entwickelt tRNA-Oligonukleotide mit verbesserter Aktivität für das In-vivo-Readthrough vorzeitiger Terminationscodons

Bildnachweis: Juan Gaertner / Science Photo Library / Getty Images

Während eines Anrufs mit Alltrna-Mitbegründerin und CIO Theonie Anastassiadis und CEO Michelle C. Werner wurde ich sofort aufgefordert, meine Biologie-101-Notizen zu entstauben, um die Bedeutung und den Umfang ihrer therapeutischen Plattform für Transfer-RNA (tRNA) zu verstehen.

„Menschen brauchen nur 47 verschiedene tRNAs, um mRNA in Protein zu entschlüsseln“, sagte Anastassiadis. „Es gibt über 600 verschiedene tRNA-Gene im menschlichen Genom und tRNAs sind die am häufigsten vorkommende RNA in der Zelle. Sie sind mit über 120 [potenziellen] Modifikationen die am meisten modifizierten und vielfältigsten. Das schafft eine Grundlage für diese wirklich interessante programmierbare tRNA.“

Selbst wenn ich mich an all das erinnern könnte, ist die Frage, die mich stutzig macht, die folgende: Wie in aller Welt würde ein tRNA-Therapeutikum funktionieren?

Anastassiadis und Werner bieten mehrere interessante Eigenschaften von tRNA-Therapeutika. Erstens können tRNA-Therapeutika theoretisch Mutationen korrigieren, die in der genetischen Ausstattung menschlicher Zellen gefunden werden, ohne die Genetik tatsächlich anzutasten. Zweitens können sie auch die Translationsdynamik steuern, indem sie verändern, wie viel von einem bestimmten Protein exprimiert wird. Und drittens zerfallen tRNAs in kleinere Fragmente, die über die Übersetzung von Proteinen hinaus neuartige Rollen spielen (ein Thema für einen anderen Tag).

Die Gründung von Alltrna geht auf die Jahre 2017–18 zurück, als Anastassiadis während einer „Erkundung“ bei Flagship Pioneering – der ersten Phase des Venture-Gründungsprozesses – auf die tRNA-Biologie stieß. „Wir haben uns gefragt, warum das noch niemand zuvor getan hat“, sagte Anastassiadis. „Wir haben schnell gemerkt, dass es tatsächlich ein ziemlich schwieriges Feld ist, in das man vordringen kann.“

Zu dieser Zeit gab es nur wenige Technologien zur Untersuchung der tRNA-Biologie, einschließlich der Expression von tRNAs, der chemischen Synthese mit Modifikationen und der einfachen Quantifizierung. Das erste, was Anastassiadis mit Hilfe von Lovisa Afzelius, einer Gründungspartnerin bei Flagship und Mitbegründerin von Alltrna, in Angriff nahm, war die Mission, proprietäre Tools zu entwickeln, die die Grundlage ihrer tRNA-Plattform bildeten, um grundlegende, Proof-of-Concept-Experimente.

„Das haben wir 2019 gemacht, und dann wurden wir 2020 mit der Serie A finanziert, was uns ermöglichte, das fantastische Team, das wir heute zusammengestellt haben, auszubauen sowie die Plattform und unsere Fähigkeiten auszubauen“, sagte Anastassiadis.

Im Jahr 2022 hatte Alltrna mehrere Führungspositionen inne, darunter Werners Ernennung zu einer Doppelrolle bei Flagship und Alltrna. Zuvor war Werner in leitender Funktion bei AstraZeneca tätig, unter anderem als globaler Franchise-Leiter in der Hämatologie und als Leiter der US-amerikanischen Onkologie.

Im vergangenen August wurde Joanne Protano, ehemalige Senior Vice President für Finanzen und Betrieb bei Rubius Therapeutics, zum CFO ernannt. Alltrna gab außerdem im Oktober die Ernennung von Caroline Köhrer, PhD, zur Vizepräsidentin der Discovery-Plattform bekannt. Köhrer verbrachte 20 Jahre am MIT mit der Erforschung der Proteinsynthese in allen Lebensbereichen. Heute sind sieben der acht Mitglieder des Führungsteams von Alltrna Frauen.

Als Alltrna über die Erstanwendung nachdachte, betrachtete er die Patienten aus einer ganz anderen Perspektive. Anstatt sich auf die Diagnose einer bestimmten Krankheit zu konzentrieren, berücksichtigt das Unternehmen eine spezifische Mutation, die mehrere Krankheiten umfasst. Durch die Zusammenführung von Patienten mit diesen gemeinsamen gemeinsamen Mutationen, die von Krankheit zu Krankheit auftreten, eröffnet sich für Alltrna eine neue Möglichkeit, diese Patienten zu identifizieren und zu behandeln.

„Die wahre Stärke unserer Plattform besteht darin, diese tRNAs als Medikamente zu entwickeln und bereitzustellen, um ein funktionsfähiges Protein in voller Länge wiederherzustellen. Wir können dies tun, um die sogenannte „Stop-Codon-Krankheit“ zu bekämpfen, an der weltweit etwa 30 Millionen Patienten leiden“, sagte Werner. Viele genetische Krankheiten, darunter Mukoviszidose, Duchenne-Muskeldystrophie, β-Thalassämie und viele Krebsarten, können durch das Vorhandensein vorzeitiger Stoppmutationen in RNA-Transkripten verursacht werden. Werner lehnte es ab, konkrete Hinweise darauf zu geben, dass Alltrna dies verfolgt oder plant, sondern sprach allgemeiner über Alltrnas Ansatz.

„Statt eines funktionsfähigen Proteins in voller Länge hätte man ein verkürztes oder mutiertes Protein, was letztendlich tatsächlich [viele] Krankheiten verursacht.“ Unser Plan besteht darin, modifizierte tRNAs zu entwickeln, die speziell darauf ausgelegt sind, diese vorzeitigen Terminationscodon-Mutationen zu durchlesen. Anstatt also vorzeitig zu stoppen, läuft der Übersetzungsprozess bis zum Ende weiter, wenn man erwarten würde, dass er aufhört, was zu einem funktionsfähigen Protein voller Länge führt.“

Da Anastassiadis und Werner behaupten, dass jedes tRNA-Therapeutikum zur Behandlung von Patienten mit unterschiedlichen Indikationen eingesetzt werden könnte, bin ich gespannt, wie diese Technologie eine gewisse Spezifität erreicht. Würde dieselbe tRNA nicht auf vorzeitige Stoppcodons auf verschiedenen mRNAs abzielen? Wie würde das funktionieren, ohne verschiedene unbeabsichtigte Übersetzungsprobleme zu verursachen?

„Der Kontext für einen natürlichen Beendigungscode (NTC) und einen vorzeitigen Beendigungscode (PTC) ist ganz anders“, erklärte Anastassiadis. „Ein NTC hat sich zu einem sehr starken Stopp entwickelt, im Gegensatz zu einem PTC, bei dem es sich um eine zufällige Mutation an einer Stelle handelt, die nicht beendet werden sollte.“ Denken Sie daran, dass die Übersetzung von Polypeptiden nicht an einem Stoppcodon endet; Bindungsproteine ​​im PolyA-Schwanz rekrutieren Freisetzungsfaktoren, die die Translation beenden. An dieser Stelle werden also bevorzugt Freisetzungsfaktoren rekrutiert, und tRNAs sind kein gutes Substrat für diese Terminationsreaktion.

Im Gegensatz dazu bemustern Ribosomen, die den Elongationsschritt durchlaufen, ständig den Raum mit tRNAs. Dort werden die modifizierten tRNAs von Alltrna bevorzugt eingebaut, um die Translation über diesen PTC im Gegensatz zu Freisetzungsfaktoren fortzusetzen. Dies führt natürlich zu einem großen bevorzugten Unterschied beim tRNA-Einbau am PTC gegenüber dem NTC und zu einem natürlichen therapeutischen Fenster.

Alltrna ist nicht das erste Unternehmen, das in diesen Bereich vordringt. Nach der Serie A von Alltrna im Jahr 2020 sammelten drei Startups – ReCode Therapeutics, Shape Therapeutics und Tevard Biosciences – gemeinsam 240 Millionen US-Dollar, um tRNA-basierte Therapeutika zu entwickeln. Ein anderes Unternehmen, hC Bioscience, gab anschließend bekannt, dass es eine Serie-A-Finanzierung in Höhe von 24 Millionen US-Dollar für die Entwicklung von tRNA-basierten Therapien mit Unterstützung von Takeda erhalten hat. Vor diesem Hintergrund befasst sich PTC Therapeutics, das 1998 gegründet wurde (und für Post-Transkriptionelle Kontrolle und nicht für vorzeitiges terminales Codon steht), weiterhin mit Nonsens-Mutationen.

Aber was Alltrna nach Ansicht von Anastassiadis und Werner von anderen unterscheidet, ist, dass sie sich darauf konzentrieren, die Designregeln von tRNAs zu erlernen, um bestimmte Funktionen in sie programmieren zu können. Letzte Woche präsentierte Alltrna auf der Konferenz der American Society of Gene and Cell Therapy (ASGCT) in Los Angeles einige vorläufige Daten über die Plattform des Unternehmens, die durch maschinelles Lernen (ML) ermöglicht wird und manipulierte tRNA entwerfen, modifizieren, produzieren und liefern kann Oligonukleotide mit dramatisch erhöhter Wirksamkeit und Aktivität.

„Wir machen enorme Fortschritte mit dieser einzigartigen, auf maschinellem Lernen basierenden Plattform“, sagte Werner. „Wir optimieren die Sequenz und Modifikationen unserer tRNAs, was wirklich wichtig ist, denn das ist das Geheimnis für die Umwandlung unserer Moleküle in Medikamente, was wirklich wichtig sein wird, wenn wir mit diesem klinischen Entwicklungsplan beginnen.“

„Dies ist das erste Mal, dass ein modifiziertes, manipuliertes tRNA-Oligonukleotid die Fähigkeit zeigt, dieses universelle Readthrough in vivo zu demonstrieren, und wir haben dies mit einem Mausmodell getan“, fuhr Werner fort. „Wir zeigen, dass wir vorzeitige Terminationscodons unabhängig vom Gen und dem Ort der Mutation durchlesen können, was für uns die Fähigkeit unterstreicht, dies als Modalität zu nutzen, um ein einziges Medikament zu haben, das viele verschiedene Krankheiten behandeln könnte.“ .“

Alltrna verfügt über Daten, die zeigen, dass ihr maschinelles Lernen tRNAs sequenzoptimieren und so die Aktivität manipulierter tRNA deutlich steigern kann. „Eines der anderen Dinge, die wir lernen, ist, wie wir dieses therapeutische Fenster durch Sequenz- und chemische Modifikationen in unseren tRNAs weiter erweitern können“, sagte Anastassiadis. „Wir haben außerdem eine sehr gründliche molekulare Profilierungsplattform aufgebaut, die es uns ermöglicht, viele Tools zu verwenden, einschließlich proprietärer Tools, die wir selbst entwickelt haben, um jede Art von NTC-Durchlesung oder jedes zusätzliche Proteinprodukt, das dies tun würde, zu überwachen generiert werden.“

„Nicht alle tRNAs sind gleich, und tatsächlich sind nicht alle manipulierten tRNAs gleich“, sagte Werner. „Die Leistungsfähigkeit der Optimierung mithilfe dieser Machine-Learning-Engine sowohl für die Sequenz als auch für die Modifikation ist eine entscheidende Komponente, um sicherzustellen, dass wir die besten Entwicklungskandidaten haben, die wir in die Klinik bringen können.“

Alltrna hat zelluläre Modelle von Krankheitsreportern erstellt und dabei dieselbe tRNA in 24 verschiedenen Modellen getestet, darunter 14 verschiedene Gene. Anschließend zeigen sie anhand einer Kombination mehrerer unterschiedlicher Stellen im Gen, dass dieselbe tRNA tatsächlich PTCs durchlesen kann, unabhängig vom Gen und der Stelle innerhalb eines Gens.

„Das ist spannend, weil die anderen neuartigen Modalitäten, die heute auf den Markt kommen – ob Gentherapien oder Gen-Editing-Technologien, die große Fortschritte auf diesem Gebiet darstellen – jeweils ein ganz bestimmtes Gen für jedes Gen und für jede Krankheit erfordern -Krankheit und oft ein Mutation-für-Mutation-Ansatz, um die Patientenpopulation ansprechen zu können“, sagte Anastassiadis.

Werner möchte die manipulierten tRNAs von Alltrna bei verschiedenen Krankheiten einsetzen, unabhängig vom Gen und unabhängig vom Ort und der Mutation. „Wir haben die Möglichkeit, die Bevölkerungsgruppen, zu denen wir Zugang haben, zu vereinen“, sagte Werner. „Wir beschränken uns nicht nur auf die Betrachtung häufiger Krankheiten, sondern können auch Krankheiten auswählen, die sowohl seltener als auch häufiger Natur sind, weil wir uns nicht um kleine Patientengruppen kümmern müssen und darum, ob es eine sinnvolle und relevante Möglichkeit gibt oder nicht.“ darauf hinarbeiten.“

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